近日,在頂尖學術期刊《細胞》上,來自哈佛醫學院的科學傢們通過動物研究指出,高脂肪飲食引起的肥胖,會把癌細胞喂飽,而讓腫瘤內部的免疫細胞“挨餓”,從而削弱免疫細胞的抗癌能力,加速腫瘤生長。

研究人員指出,這一發現為更好地瞭解肥胖如何影響癌癥,以及患者新陳代謝對治療結果的影響奠定瞭基礎。

在這項研究中,科學傢們采用瞭多種癌癥小鼠模型,包括結直腸癌,乳腺癌,黑素瘤和肺癌,研究肥胖造成的影響。

為此,研究人員給小鼠提供瞭脂肪供能占60%的高脂肪飲食。與正常飲食的對照組相比,高脂肪飲食讓小鼠很快增重、變胖,還出現瞭高血脂等代謝問題。而後,研究人員給這些小鼠植入瞭癌細胞。他們發現,與正常飲食組相比,高脂肪飲食的肥胖小鼠體內,腫瘤往往生長得更快。

移植MC38的結腸癌小鼠模型中,高脂肪飲食組的腫瘤長得更快

移植MC38的結腸癌小鼠模型中,高脂肪飲食組的腫瘤長得更快

研究人員詳細分析瞭小鼠腫瘤內部和周圍的各類細胞和分子,也就是腫瘤微環境在兩種飲食模式下有什麼差異。通過單細胞基因表達分析、大規模蛋白質調查和高分辨率成像等不同方法,研究小組找到瞭癌細胞和免疫細胞代謝途徑的許多變化。

代謝圖譜顯示,癌細胞很擅長根據脂肪供應的變化調節代謝。隨著全身脂肪增加,癌細胞會加大對脂肪酸分子的攝取和利用。具體來說,肥胖小鼠體內的癌細胞會降低一種叫PHD3的蛋白表達量,而這種蛋白在正常細胞中會阻止脂肪過度代謝。進一步實驗顯示,調節腫瘤細胞內的PHD3,可以改變它們吸收脂肪酸的能力。

脂肪酸是重要的細胞燃料,由於癌細胞大量消耗瞭某些關鍵的遊離脂肪酸,結果,腫瘤微環境中的CD8陽性T細胞獲取不到必需的細胞燃料,不得不“挨餓”!

高脂肪飲食(下排)會減少腫瘤內(青色所示)CD8陽性 T細胞(紅色)的數量

高脂肪飲食(下排)會減少腫瘤內(青色所示)CD8陽性 T細胞(紅色)的數量

CD8陽性T細胞是一類重要的免疫細胞,能靶向並殺死癌細胞,是許多癌癥免疫療法中的主要武器。然而實驗結果表明,高脂肪飲食引起的肥胖,減少瞭腫瘤微環境中的CD8陽性T細胞。不僅數量較少,分裂速度也變慢,活性水平降低。換句話說,這些免疫細胞的抗癌能力被削弱瞭。

“這項研究中,消耗脂肪酸的矛盾是最令我們驚訝的發現之一。”這項研究的作者Alison E。 Ringel博士說,“肥胖和全身代謝的變化可以改變腫瘤細胞對燃料的利用方式,這是一個令人興奮的發現。”

本研究示意圖:肥胖導致的全身代謝變化,削弱免疫細胞的抗癌能力,促進腫瘤生長

本研究示意圖:肥胖導致的全身代謝變化,削弱免疫細胞的抗癌能力,促進腫瘤生長

基於這一發現,科學傢們也在這項研究中,針對免疫細胞的代謝需求提出瞭改善免疫療法的新策略。他們嘗試著通過基因手段,讓小鼠體內的癌細胞增加PHD3的表達,實驗結果表明,可以增加CD8陽性T細胞活性,很大程度上逆轉高脂肪飲食對腫瘤免疫細胞的負面影響,減緩肥胖小鼠體內的腫瘤生長速度。

研究小組還分析瞭人類癌癥基因組數據庫,發現BMI超過30的肥胖患者中,PHD3的表達顯著降低,而且其腫瘤組織多為免疫細胞較少的“冷”腫瘤。這些結果也佐證瞭肥胖在多種癌癥中降低免疫細胞的抗癌能力,而PHD3或許可以提供潛在的治療靶點。

“免疫療法對癌癥患者的生活產生瞭巨大的幫助,但還不能使所有人受益。”這項研究的共同通訊作者Arlene Sharpe教授說道,“我們的研究為探索免疫細胞和腫瘤細胞的相互作用提供瞭路線圖,可以幫助我們以新的方式思考癌癥免疫療法和聯合療法。”

Source: m.cnbeta.com