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最近,哈佛醫學院的研究人員發現瞭一項對癌癥免疫療法產生瞭令人驚訝的重大影響的新機制:是肥胖使癌細胞在爭奪燃料的鬥爭中勝過能殺死腫瘤的免疫細胞。

這一發現公佈在12月9日Cell雜志上。

研究指出,高脂飲食減少腫瘤內部CD8 + T細胞(一種重要的免疫細胞類型)的數量和抗腫瘤活性。其原因是,癌細胞會響應脂肪的增加而重新編程代謝,從而更好地吞噬富含能量的脂肪分子,剝奪T細胞的燃料,加速腫瘤的生長。

HMS Blavatnik研究所細胞生物學教授Marcia Haigis表示:“將相同的腫瘤置於肥胖和非肥胖的環境中,癌細胞會根據高脂飲食重新調節其新陳代謝。” “這一發現表明在一種環境中起作用的療法可能在另一種環境中無效!”

脂肪悖論

研究人員發現,與普通飲食相比,高脂飲食的動物的腫瘤生長更快。但這僅發生在具有免疫原性,包含大量免疫細胞的癌癥類型中,這些細胞更容易被免疫系統識別,更有可能引發免疫反應。

實驗表明,飲食相關的腫瘤生長差異取決於CD8 + T細胞的活性,因為後者可靶向並殺死癌細胞。如果通過實驗剔除小鼠的CD8 + T細胞,飲食不會影響腫瘤的生長速度。

令人驚訝的是,高脂飲食隻是減少瞭腫瘤微環境中CD8 + T細胞的存在,而不是人體每個部位。留下來的那部分細胞會分裂得更慢,活性降低。但是,當這些細胞被分離並在實驗室中生長時,它們具有正常的活性,這表明腫瘤中的某些物質削弱瞭這些細胞的功能。

而且研究還提出瞭一個明顯的悖論:在肥胖動物中,盡管身體的其餘部分富含脂肪,腫瘤的微環境中缺乏關鍵的遊離脂肪酸,脂肪酸是主要的細胞燃料來源。

這些線索促使研究人員在正常和高脂飲食條件下,繪制瞭一份有關腫瘤中不同細胞類型的代謝譜的綜合圖譜。

研究分析顯示癌細胞適應瞭脂肪供應的變化。在高脂飲食下,癌細胞能夠重新編程新陳代謝,增加脂肪的攝取和利用,而CD8 + T細胞則不能。最終這耗盡瞭某些脂肪酸的腫瘤微環境,使T細胞無法獲得這種必需的燃料。

博士後研究員Ringel說:“脂肪酸的反常消耗是這項研究最令人驚訝的發現。這讓我們震驚,也是我們開始進行分析的起點。肥胖和全身新陳代謝可以改變腫瘤中不同細胞利用燃料的方式,這是一個令人振奮的發現,我們繪制的代謝圖譜能幫助剖析和更好地理解這些過程。”

熱和冷

通過幾種不同的方法,包括單細胞基因表達分析,大規模蛋白質分析和高分辨率成像,研究小組確定瞭與飲食有關的腫瘤微環境中癌癥和免疫細胞代謝途徑的許多變化。

特別令人感興趣的是PHD3,這種蛋白在正常細胞中已被證明可阻止脂肪過度代謝。與正常環境相比,肥胖環境中的癌細胞PHD3表達明顯降低。當研究人員強迫腫瘤細胞過度表達PHD時,他們發現這降低瞭肥胖小鼠的腫瘤吸收脂肪的能力,還恢復瞭腫瘤微環境中關鍵遊離脂肪酸的可用性。

PHD3表達的增加在很大程度上逆轉瞭高脂飲食對腫瘤免疫細胞功能的負面影響。與低PHD3的腫瘤相比,高PHD3的腫瘤在肥胖小鼠中的生長較慢。這是CD8 + T細胞活性增加的直接結果。在缺少CD8 + T細胞的肥胖小鼠中,腫瘤生長不受PHD3表達差異的影響。

研究小組還分析瞭人類腫瘤數據庫,發現低PHD3表達與免疫學上“冷”腫瘤有關,後者是由較少數量的免疫細胞定義的。作者認為,腫瘤脂肪代謝在人類疾病中起作用,肥胖降低瞭多種癌癥類型的抗腫瘤免疫力。

“ CD8 + T細胞是許多有前途的精確癌癥療法的焦點,包括疫苗和細胞療法,如CAR-T。” “這些方法需要T細胞具有足夠的能量來殺死癌細胞,但與此同時,我們不希望腫瘤具有增長的動力。現在我們擁有瞭令人驚訝的全面數據,可以研究這種動態和確定機制。”

作者表示,從更廣泛的意義上講,這一結果為更好地瞭解肥胖如何影響癌癥,以及患者新陳代謝對治療結果的影響奠定瞭基礎。雖然現在還無法確定PHD3是否是最佳治療靶標,但這一發現為通其代謝脆弱性抗擊癌癥的新策略打開瞭大門。

Haigis說:“我們的研究提供瞭高分辨率的代謝圖譜,可用於深入瞭解肥胖癥,腫瘤免疫力以及免疫細胞與腫瘤細胞之間的串擾和競爭。”

(生物通)

原文標題:

Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31526-9

Source: m.cnbeta.com